I MITOCONDRI
Cosa sono i mitocondri?
I mitocondri sono organelli a doppia membrana presenti all'interno delle nostre cellule.
La loro funzione principale è quella di produrre energia mediante un processo metabolico chiamato fosforilazione ossidativa (OXPHOS).
Più del 90% dell'energia utilizzata dal nostro organismo viene prodotta nei mitocondri. Quando questa energia viene a mancare,
per un alterato funzionamento mitocondriale, la sopravvivenza delle cellule e, conseguentemente, quella del nostro organismo sono a rischio.
I tessuti e gli organi più colpiti in presenza di una disfunzione mitocondriale sono quelli che "consumano" più energia: cervello, muscoli, cuore.
L'apporto energetico dei mitocondri è però fondamentale per tutte le cellule e quindi è possibile avere un coinvolgimento multisistemico
(con sordità, atrofia ottica, diabete, disfunzioni epatiche e renali, problemi intestinali).
Il processo di OXPHOS avviene nella membrana interna dei mitocondri mediante una serie sequenziale di reazioni di ossidoriduzione, eseguite dai quattro complessi
enzimatici della catena respiratoria mitocondriale (complesso I; complesso II; complesso III; complesso IV o citocromo c ossidasi). L'energia liberata durante queste
reazioni viene utilizzata dal complesso V, o ATP sintetasi, per produrre ATP, il "carburante" fondamentale del metabolismo cellulare. Dal punto di vista genetico,
la catena respiratoria ha caratteristiche uniche, in quanto è formata da proteine codificate da due diversi sistemi genetici, il genoma nucleare
(proveniente da entrambi i genitori) e il genoma mitocondriale (proveniente solo dalla madre). Come conseguenza di questo duplice contributo genetico,
i difetti della fosforilazione ossidativa possono essere dovuti a mutazioni in geni mitocondriali o a mutazioni in geni nucleari.
A livello della matrice mitocondriale è localizzato il complesso della Piruvico Deidrogenasi (PDH) che catalizza la reazione di decarbossilazione
ossidativa del piruvato, prodotto finale della glicolisi, ad acetil-CoA, assumendo un ruolo centrale nel metabolismo intermedio; il NADH formatosi
da questa reazione, come quello prodotto dalle reazioni del ciclo di Krebs, cede gli equivalenti riducenti alla catena respiratoria. Il corretto
funzionamento del complesso della piruvico deidrogenasi è strettamente correlato, quindi, al processo di OXPHOS. Diversamente dai complessi della
catena respiratoria, il complesso della PDH è codificato unicamente da geni nucleari.
Il genoma mitocondriale
I mitocondri sono dotati di un proprio DNA, chiamato DNA mitocondriale (mtDNA). L'mtDNA è estremamente piccolo,
ha una struttura circolare e contiene solamente 37 geni: 13 geni che codificano alcune delle subunità proteiche
dei complessi della catena respiratoria e 24 geni che codificano molecole indispensabili alla sintesi di tali subunità
(2 rRNA o RNA ribosomiali e 22 tRNA o RNA transfer).
Dopo la fecondazione, i mitocondri presenti nel nuovo individuo (zigote) provengono solo dalla cellula uovo (oocita).
Una madre portatrice di una mutazione del mtDNA trasmetterà tale mutazione a tutti i propri figli, ma solo le figlie
trasmetteranno a loro volta la mutazione alla loro progenie (eredità matrilineare).
Al contrario dei geni nucleari che sono presenti nell'uomo in duplice copia (un allele materno e un allele paterno),
vi sono centinaia di molecole di mtDNA all'interno di ogni cellula. In un individuo normale, tutte le molecole di
mtDNA sono identiche (omoplasmia). Mutazioni deleterie del mtDNA generalmente colpiscono solo alcune molecole di
mtDNA; perciò, all'interno di ogni cellula e, conseguentemente, in ogni tessuto sono presenti due popolazioni miste di mtDNA:
una normale e una mutata (condizione detta eteroplasmia). Solo quando il numero di genomi mutati supera un valore critico
(effetto soglia) si inizia ad avere una riduzione dell'attività OXPHOS e la conseguente comparsa di manifestazioni
cliniche di malattia.
La fosforilazione ossidativa: nei mitocondri, l'ossigeno respirato brucia zuccheri e grassi assorbiti con gli alimenti, producendo anidride carbonica ed energia sotto forma di ATP.
Mappa del DNA mitocondriale umano.
Esempio di "effetto soglia" in una linea cellulare.